Isle of Dogs speelt zich af in het Japan van de nabije toekomst. De stad Megasaki kampt met een hondenprobleem: er zijn er te veel, en ze lijden allemaal aan snuitkoorts of hondengriep – zelden zo vaak “hatsjie!” gehoord in een film. De drastische oplossing van burgemeester Kobayashi: alle honden worden gedeporteerd naar een afgelegen vuilniseiland. Maar dat is buiten Kobayashi’s neefje Atari gerekend, die vastberaden is om zijn hond Spots terug te halen. Hij krijgt daarvoor de hulp van vijf harige loebassen, die ondanks hun zware verkoudheid verdacht veel klinken als Bryan Cranston, Edward Norton, Bill Murray, Bob Balaban en Jeff Goldblum.